Hétérocycles (équipe 5)

Présentation

Responsable : Vincent LEVACHER

Les hétérocycles sont ubiquitaires dans le monde du vivant et constituent des plateformes de choix pour l’élaboration de nouveaux outils en chimie biologique. L’équipe hétérocycles se positionne à la croisée des chemins entre une recherche amont, reposant sur des innovations en méthodologie de synthèse pour la fonctionnalisation et la construction d’hétérocycles, et des applications en chimie médicinale et à l’interface avec la biologie. Dans ce contexte, l’équipe hétérocycles est fédérée autour du développement d’outils catalytiques modernes en vue d’explorer de nouveaux espaces moléculaires. L’équipe se décline ainsi en trois grands axes de recherche mettant en lumière des thématiques (1) liées aux couplages catalytiques (axe 1 : fonctionnalisation C-H, couplage décarboxylant…), (2) considérant la chiralité et l’organocatalyse (axe 2 : activation et fonctionnalisation catalytique par paires d’ions chirales, réaction multicomposés, nouvelles plateformes en synthèse hétérocyclique) et (3) utilisant la catalyse organométallique pour l’élaboration de molécules bioactives (axe 3 : glycochimie, réactivité des composés diazoïques et fonctionnalisation tardive de liaisons C-H, conception d’inhibiteurs de kinases, nouveaux outils pour la vectorisation de principes actifs et radiotraceurs sur le SNC…).

Axes de recherche

Axe 1 : Chimie des hétérocycles et activation des liaisons C-H

Membres : Dr C. Schneider, Pr C. Hoarau

Les couplages métallo-catalysés impliquant directement les liaisons C-H et C-CO2H sont des alternatives aux couplages croisés standards offrant de nouvelles perspectives pour diversifier la fonctionnalisation et pour simplifier les plans de synthèse moléculaire par réactions domino métallo-catalysées. Dans ce contexte nous étudions d’une part des nouveaux couplages de type [C-X/C-H], [C-CO2H/C-H] pour proposer des fonctionnalisations originales d’hétérocycles et d’allyles, et d’autre part des séquences de construction / fonctionnalisation utilisant des pivots originaux tels que les allénamides, les ynamides et les diènes.  

Mots-Clés:

  • Couplages [CH-CX], [CH-C-CO2H], [CH-CH]
  • Réactions domino
  • Catalyse au palladium et au cuivre
  • Génération de radicaux
  • Activation photoredox

Membres : Dr  C. Baudequin, Pr Y. Ramondenc, Pr C. Hoarau

Les liaisons C-H représentent des sites potentiels pour accroître rapidement l’espace chimique de fonctionnalisation moléculaire. Les enjeux portent notamment sur une meilleure connaissance et maîtrise des modes d’activation métallique des liaisons C-H.  Nos études sont axées sur les azoles et visent à l’activation orthogonale de liaisons C(sp2)-H activées (C2 vs C5) par catalyse au Pd ou  catalyse coopérative Pd/Cu. La fonctionnalisation orthogonale avec les liaisons peu et non activées C(sp3)-H des chaînes alkyles latérales est également envisagée en utilisant les outils de chimie supramoléculaire pour déporter l’activation métallique catalytique. 

Mots-Clés:

  • Fonctionnalisation orthogonale
  • Azoles et alkylazoles
  • Activation C(sp2)-H et C(sp3)-H
  • Catalyse au palladium
  • Chimie supramoléculaire

Membres : Pr L. Bischoff,  Dr C. Baudequin, Pr C. Hoarau

Les prohétérocycles aromatiques à cœur N-acylamidine sont une classe de molécules fondamentales qui comporte des biomolécules telles que les purines et des produits naturels fluorescents dont le plus célèbre est la GFP (Green Fluorescent Protein). Pour faire face au déficit de techniques de post-fonctionnalisation, nous avons développé la fonctionnalisation C-H pallado-catalysée des systèmes N-acylamidines d’imidazolones et de pyrimidinones.  Un accès complémentaire aux imidazolones C2-substituées est également étudié par génération d’isonitriles engagés dans une séquence pallado-catalysée de fermeture / arylation simultanées sans nécessité d’un groupe directeur. Les méthodologies sont appliquées à la synthèse de plateformes fluorogéniques multimodales évaluées en imagerie par fluorescence et TEP.

Mots-Clés:

  • Pro-hétérocycles à cœur N-acylamidine
  • Imidazolone et pyrimidinone
  • Fonctionnalisation C-H
  • Catalyse au palladium
  • Isonitrile

Axe 2 : Catalyse, Chiralité, Hétérocycles et Electrosynthèse (e-CatCH)

 e-CatCH: Nos outils

Membres: Dr V. Levacher, Dr S. Oudeyer, Dr H. Beucher, Dr J.-F. Brière

La chiralité est un élément important de diversité permettant d’explorer l’espace chimique-3D de nouveaux candidats médicaments. En quête d’efficacité (économie de temps et d’atome), tout en explorant de nouvelles réactivités en synthèse organique, l’axe CatCH exploite différents outils de la catalyse organique e.g. ● bases de Brønsted (R3N*) et sels d’ammoniums quaternaires (R4N*X : catalyse par transfert de phase -CTP – ou Pro-Bases silylées) ● base de Lewis (BL) grâce aux paires d’ions coopératifs (X = BL) ou bétaïnes. D’autre part, nous utilisons l’électrosynthèse au service de méthodologies de synthèse basées sur des transferts mono-électroniques efficaces. 

Mots-Clés:

  • Synthèse asymétrique
  • Organocatalyse
  • Amines chirales
  • Paires d’ions chirales (catalyse coopérative et/ou par transfert de phase)
  • Electrosynthèse
e-CatCH: Nos Plateformes et réalisations

Membres: Dr V. Levacher, Dr S. Oudeyer, Dr H. Beucher, Dr J.-F. Brière

La fonctionnalisation et la construction d’hétérocycles chiraux ou briques moléculaires d’intérêts est au cœur de nos préoccupations vers de la diversité moléculaire ; en particulier par l’élaboration de fragment-3D. L’exploration de nouvelles réactivités chimiques en méthodologie de synthèse et le développemant de plateformes utiles en chimie organique, nous amène à mettre en valeur la chimie des énolates et leur série vinylogue, de l’acide de Meldrum, des vinyl triazines et des isoxazolidinones α-substituées comme précurseurs inédits d’acide β2– et β2,2-aminés.

Mots-Clés:

  • Processus domino and multicomposés 
  • Méthodologie en synthèse hétérocyclique
  • Protonation énantiosélective
  • Acide de Meldrum
  • Triazine

Axe 3 : Molécules bioactives et catalyse organométallique

Glycochimie, composés diazoïques et catalyse organométallique

Membres : Pr T. Lecourt, Dr A. Joosten

Notre groupe s’intéresse à la conception et à la synthèse de molécules complexes pour la (glyco)biologie grâce à des développements fondamentaux dans le domaine de la catalyse organométallique.La chimie des métallocarbènes de Rh(II) concerne la quaternisation des sucres par insertion C-H, la synthèse de glycophosphomimétiques comme inhibiteurs potentiels des glycosyltransférases, et la décomposition sélective des diazoesters selon la nature de leurs substituants. Une hydroalumination catalysée par le Zr(IV) des carbonyles, sans précédent dans le domaine de la catalyse organométallique, est également utilisée pour effectuer des déprotections régio- et chimiosélectives de substrats complexes. Enfin, de nouvelles cascades réactionnelles impliquant des composés diazo et des oxocarbéniums donnent accès à des hétérocycles polyfonctionnels.

Mots-Clés:

  • Glycochimie
  • Composés diazoïques
  • Catalyse organométallique (Rh, Zr)
  • Chimie organométallique (Al)
Conception d’inhibiteurs de kinases par extension par fragments d’hétérocycles.

Membres : Dr C. Fruit ; Pr T. Besson

Notre groupe s’interesse à la mise au point de méthodologies applicables à la préparation de molécules à squelette original qui servent de plateformes moléculaires, précurseurs de structures hétérocycliques originales comme les thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. Nous mettons au point des méthodes de CH-arylation sélectives et séquentielles. pour constituer des collections de dérivés fonctionnalisés, arylés ou alkylés sur les positions « clés » des noyaux étudiés. Les chimiothèques sont ensuites évaluées par nos partenaires biologistes pour identifier des molécules hits, ligands spécifiques de kinases impliquées dans les cancers, les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer MA, le syndrome de Down (trisomie 21) et le diabète. La kinase DYRK1A est une de nos principales cibles.

Mots-Clés:

  • Chimie du Sel d’Appel
  • Chimie-assistée par microondes
  • Hétérocycles riches en N et S
  • Fonctionnalisation CH
  • Réactifs biosourcés
Nouveaux outils moléculaires bio-inspirés pour cibler le Système Nerveux Central (SNC)

Membres : Dr V. Levacher, Dr C. Papamicaël 

Aucune stratégie efficace n’a encore été identifiée pour solutionner le problème du passage d’une substance neuroactive à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; problématique considérée aujourd’hui par l’industrie pharmaceutique comme l’un des principaux verrous dans le développement de médicaments du système nerveux central (SNC) et dans la compréhension de ses pathologies. Pour cibler le SNC, l’équipe développe depuis plusieurs années une approche biomimétique basée sur les propriétés des coenzymes d’oxydoréduction. 

Mots-Clés:

  • Système de délivrance chimique & Approche bioprécurseur
  • Outils d’imagerie cérébrale (TEP)
  • Alzheimer & Oncologie
  • Démarche de transfert de technologies (partenariat VFP-Therapies)

Publications scientifiques

Retrouver l’ensemble des publications de l’équipe Hétérocycles (Equipe 5) dans la collection COBRA du portail HAL.

Liste des publications de l’équipe Hétérocycles

Financements

Liste des principaux financement de l’équipe Hétérocycles (Equipe 5) :

  • ANR PRC, ANR-23-CE07-0014-01, Nickel ate-complexes as ion pairs in catalysis (Nickelate), 02/2024-01/2028, porteur : Dr. Jean-François Brière.
  • ANR JCJC, ANR-19-CE07-0011-01, Expedient Synthesis of 3-Amino-3-deoxyglycals and Derivatives via Redox Relay Strategy (AWACOS), 01/2020-11/2024, porteur : Dr. Antoine Joosten.
  • ANR PRCE, Organocatalytic Meldrum’s acid Chemistry (OMaChem), 2016-2021, porteur : Dr J.-F. Brière, Partenaire : Société NovAliX.
  • CIFRE Hermès International, Evaluation des propriétés tannantes de molécules naturelles et de leurs dérivés hémisynthétiques 12/2019-12/2022, porteur : Pr T. Lecourt et Dr A. Le Foll, partenaire : Dr S. Marcotte.
  • LabEx SynOrg, Development of new tools to access Tailor-Made regio- and enantioselective C-H Borylation, 2023-2024, Porteur: Pr Christophe Hoarau et Dr Christine Baudequin. 
  • LabEx SynOrg, OrganoCatalytic transformations of Triazines (OrgCaTz), 2021-2024, porteur : Dr J.-F. Brière, Partenaire : Pr F. Suzenet (ICOA, Orléans).
  • RIN Emergence, Ouverture Réductive d’Epoxydes par Electrophotochimie (EPCRed), 2023-2025, porteur: Dr H. Beucher
  • RIN Emergence, Late-stage diversification of alkylketone-based polymers through C-H bond activation (CH-PAK), 2021-2023, leader : Pr C. Hoarau, Partner: Pr F. Burel
  • RIN Emergence, Étude de nouveaux couplages oxydatifs d’hétéroaylaton C-H allylique (CoXHetC-HAll), 2021-2022, porteur : Dr. C. Schneider, Partenaire : Dr. S. Lakdhar.
  • RIN Emergence, Electrosynthèse et Organocatalyse Radicalaire (ElectrORG), 2021-2023, porteur : Dr. J.-F. Brière.
  • RIN Emergence, Generation and reactivity studies of heteroarylcopper complexes as key intermediates for the synthesis of high valuable fluorinated targets (GRSHetCop), 2021-2022, porteur: Dr C. Fruit, partenaire : Pr S. Ogoshi.
  • RIN 50, Labex SYNORG/Région, Ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation C-H d’hétérocycles à motif azoliques carbon(x)ylés par métallation catalytique déportée (Pd-MADE), 2020-2023, porteurs: Pr C. Hoarau et Dr C. Baudequin, partenaires : Pr J. Rouden et Dr J. Baudoux.
  • RIN 100 région, New develoments in 1,6-conjugate additions (CatS-1,6), 2019-2022, porteurs : Dr J.-F. Brière et Dr S. Oudeyer, Partenaire : Dr S. Perrio (LCMT, Caen).
  • RIN Emergence, Synthèse Orienté vers la Diversité d’Inhibiteurs Potentiels du Transporteur de Glucose SGLT2 pour le traitement du Diabète de Type 2 (DOS SpirInhib), 10/2020-10/2022, porteur : Pr T. Lecourt, partenaire : Pr T. Dore (New-York University).
  • RIN Tremplin, Développements de nouveaux procédés d’électrosynthèse en flux continu pour l’accès à des architectures moléculaires d’intérêts (EFLUX), 2020-2022, Porteurs : Pr Philippe Jubault (COBRA), Dr Muriel Durandetti (COBRA), Pr Thomas Poisson (COBRA), Dr Sylvain Oudeyer (COBRA), Partenaires : Pr André Charette (Univ. Montréal), Pr Hélène Lebel (Univ. Montréal)
  • Resources propres, Design of inhibitors targeting cholinesterases (AChE/BuChE) or kinases(Dyrk-1a, Clk-1)), 2021-2022, Porteur : Dr V. Levacher et Dr C. Papamicael.

Liste complète des financements en cours dans l’équipe Hétérocycles (Equipe 5)

Actualités

Hétérocycles

Publication in Chemical Communications

Pour une addition radicalaire décarboxylative et stéréosélective sur des azométhines imines chirales grâce à une catalyse photoredox au fer, allez voir le ChemComm 2024 (DOI : 10 1039/D4CC01766H) Félicitations à Arona Fall, Mihaela Magdei et Mariia Savchuk

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Hétérocycles

Publications in RSC Med Chem and Haematologica

Dans le cadre d’une collaboration avec la société VFP-Therapies et le CERMN de Caen, notre équipe publie un article sur des hybrides multi-cibles visant à la fois les cholinestérases et les kinases DYRK1A/CLK1, identifiées comme des cibles pertinentes pour lutter contre la maladie d'Alzheimer Design, Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of Rivastigmine-INDY Hybrids as Multitarget Ligands Against Alzheimer's Disease by Targeting Butyrylcholinesterase and DYRK1A/CLK1 Kinases  RSC Med Chem  2024, [early view] (https://doi org/10 1039/D3MD00708A) (IF 2022 : 4 1) ----------- Dans un second article impliquant des unités de recherche et hôpitaux ou instituts de recherche universitaires américains, français et australiens, l’EHT1610 synthétisé par L’E5 a été utilisé comme inhibiteur de DYRK1A Cette étude a permis de caractériser des modèles cellulaires appropriés pour la mise

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Hétérocycles

Publication in Advanced Synthesis & Catalysis

Our latest publication entitled « Domino Transformations of 3-Fluoro-1,2,4-Triazine Derivatives towards Spirocyclic and Fused Pyridines » has rencently been published in Advanced Synthesis and Catalysis (https://onlinelibrary wiley com/doi/10 1002/adsc 202301307) This work was done in collaboration with the group of Pr Suzenet at ICOA (Orléans) in the context of the SynOrg Labex Congratulations to Anthony and Thomas for this nice piece of work

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Hétérocycles

Early career oral presentation price at GP2A Annual Conference for Nathan Broudic

Félicitions à Nathan Broudic co-lauréat (avec le Dr Danica Walsh, Helmholtz Institut, Saarbrücken, Germany) du prix de la "Early career oral presentation" lors de la 31ème édition du GP2A Annual Conference (Group for the Promotion of Pharmaceutical chemistry in Academia, https://gp2a org) qui s'est déroulé du 23 au 25 Août dans les locaux de la Faculté de Pharmacie de de Marseille Nathan a présenté ses travaux concernant la chimie du sel d'Appel pour la synthèse d’hétérocycles soufrés et azotés qui montrent une cytotoxicité significative sur un panel de 9 lignées de cellules cancéreuses (foie, colon, poumon prostate)  

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Hétérocycles

Publication in Chem. Eur. J.

Congratulations to Pierre, Arthur and Mariia for their publication in Chem Eur J (Chem Eur J  2023, DOI: 10 1002/chem 202301311) This work describes a diastereoselective organocatalyzed domino Vinylogous sulfa-Michael-Aldol-Cyclocondensation reaction using alkylidene Meldrum’s acids as dienes highlighting two vinylogous steps, an unprecedented sulfa-1,6-conjugate addition and a diastereoselective aldol reaction triggering a formal (4+2) cycloaddition  This works was done in partnership with Pr Giang Vo-Thanh from ICMMO (University Paris-Saclay)

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Hétérocycles

Publication in the Special Issue "Recent Advances in Heterocycles Synthesis" in Molecules.

Congratulations to Nathan and Alexandra for their publication in Molecules (Molecules 2022, 27, 8426, DOI: 10 3390/molecules27238426) This work describes a  Pd-catalyzed/Cu-assisted reaction to achieve the regio-selective cyclization of N-arylcyanothioformamides and the synthesis of substituted 2-cyanobenzothiazole derivatives , providing valuable building blocks for the design of more complex heterocyclic systems

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Hétérocycles

Publication in Molecules

Félicitations à Mihaela pour la publication dans Molecules (DOI: 10 3390/molecules28010036)  Cette publication fait suite à une collaboration de recherche entre l’entreprise VFP Therapies, le CERMN de Caen et l’équipe Hétérocycles du COBRA Cet article décrit une synthèse courte et l’étude de nouveaux inhibiteurs des kinases DYRK1A et CLK1 impliquées dans la maladie d’Alzheimer

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Hétérocycles

Publication in Adv. Synth. Catal.

Félicitation à Anaïs (équipe Hétérocycles, groupe e-CatCH) pour la publication (Adv Synth Cat , DOI: 10 1002/adsc 202201147) d'une réaction de cyanométhylation de cétones catalysée par des complexes de Nickel-ate dans le cadre d’une collaboration avec Isabelle Gillaizeau de l’ICOA à Orléans grâce à l'ANR PRC ChirMetNit

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Hétérocycles

Publication in Adv. Synth. Catal.

Félicitations à Claire et Jérémy pour leur travail intitulé "Organocatalyzed one-pot sequential deracemization of aromatic ketones bearing a tertiary stereogenic center » qui vient d’être publié dans Advanced Synthesis and Catalysis (DOI: 10 1002/adsc 202200857)

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Hétérocycles

Publication in Journal of Clinical Investigation

Les inhibiteurs de Dyrk1A mis au point par le groupe de Corinne Fruit/Thierry Besson de l’équipe Hétérocycles (COBRA) sont régulièrement fournis à des laboratoires qui cherchent à définir le rôle de cette kinase impliquée dans des maladies neurodégénératives (Alzheimer et Syndrome de Down aussi appelé Trisomie 21) et certains cancers Alexandra Pachéco-Bénichou, qui a soutenu sa thèse fin 2021, et ses co-encadrants participent une nouvelle fois à un article intitulé « Relieving Dyrk1a repression of MKL1 confers an adult-like phenotype to human infantile megakaryocytes » et publié dans Journal of Clinical Investigation (J Clin Invest  2022  https://doi org/10 1172/JCI154839  IF 2021 : 19,456) Cette publication est le résultat d’une collaboration au sein d’un projet international mené par les Dr Adam Goldfarb et Kamaleldin E Elagib, du

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Membres

Christine BAUDEQUIN

Maître de conférences, Université Rouen Normandie

Thierry BESSON

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Hélène Beucher

Maître de conférences - INSA Rouen Normandie

Laurent BISCHOFF

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Jean-Francois BRIERE

Directeur de recherche, CNRS

Corinne FRUIT

Maître de conférences (HDR), Université Rouen Normandie

Christophe HOARAU

Professeur des universités, INSA Rouen Normandie

Antoine JOOSTEN

Maître de conférences, INSA Rouen Normandie

Alexandra LE FOLL

Responsable opérationnelle C2I OrgA

Thomas LECOURT

Professeur des universités, INSA Rouen Normandie

Vincent LEVACHER

Directeur de recherche, CNRS

Sylvain OUDEYER

Maître de conférences (HDR), Université Rouen Normandie

Cyril PAPAMICAEL

Maître de conférences (HDR), INSA Rouen Normandie

Yvan RAMONDENC

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Cédric SCHNEIDER

Maître de conférences, Université Rouen Normandie