Hétérocycles (équipe 5)

Présentation

Responsable : Vincent LEVACHER

Les hétérocycles sont ubiquitaires dans le monde du vivant et constituent des plateformes de choix pour l’élaboration de nouveaux outils en chimie biologique. L’équipe hétérocycles se positionne à la croisée des chemins entre une recherche amont, reposant sur des innovations en méthodologie de synthèse pour la fonctionnalisation et la construction d’hétérocycles, et des applications en chimie médicinale et à l’interface avec la biologie. Dans ce contexte, l’équipe hétérocycles est fédérée autour du développement d’outils catalytiques modernes en vue d’explorer de nouveaux espaces moléculaires. L’équipe se décline ainsi en trois grands axes de recherche mettant en lumière des thématiques (1) liées aux couplages catalytiques (axe 1 : fonctionnalisation C-H, couplage décarboxylant…), (2) considérant la chiralité et l’organocatalyse (axe 2 : activation et fonctionnalisation catalytique par paires d’ions chirales, réaction multicomposés, nouvelles plateformes en synthèse hétérocyclique) et (3) utilisant la catalyse organométallique pour l’élaboration de molécules bioactives (axe 3 : glycochimie, réactivité des composés diazoïques et fonctionnalisation tardive de liaisons C-H, conception d’inhibiteurs de kinases, nouveaux outils pour la vectorisation de principes actifs et radiotraceurs sur le SNC…).

Axes de recherche

Axe 1 : Chimie des hétérocycles et activation des liaisons C-H

Membres : Dr C. Schneider, Pr C. Hoarau

Les couplages métallo-catalysés impliquant directement les liaisons C-H et C-CO2H sont des alternatives aux couplages croisés standards offrant de nouvelles perspectives pour diversifier la fonctionnalisation et pour simplifier les plans de synthèse moléculaire par réactions domino métallo-catalysées. Dans ce contexte nous étudions d’une part des nouveaux couplages de type [C-X/C-H], [C-CO2H/C-H] pour proposer des fonctionnalisations originales d’hétérocycles et d’allyles, et d’autre part des séquences de construction / fonctionnalisation utilisant des pivots originaux tels que les allénamides, les ynamides et les diènes.  

Mots-Clés:

  • Couplages [CH-CX], [CH-C-CO2H], [CH-CH]
  • Réactions domino
  • Catalyse au palladium et au cuivre
  • Génération de radicaux
  • Activation photoredox

Membres : Dr  C. Baudequin, Pr Y. Ramondenc, Pr C. Hoarau

Les liaisons C-H représentent des sites potentiels pour accroître rapidement l’espace chimique de fonctionnalisation moléculaire. Les enjeux portent notamment sur une meilleure connaissance et maîtrise des modes d’activation métallique des liaisons C-H.  Nos études sont axées sur les azoles et visent à l’activation orthogonale de liaisons C(sp2)-H activées (C2 vs C5) par catalyse au Pd ou  catalyse coopérative Pd/Cu. La fonctionnalisation orthogonale avec les liaisons peu et non activées C(sp3)-H des chaînes alkyles latérales est également envisagée en utilisant les outils de chimie supramoléculaire pour déporter l’activation métallique catalytique. 

Mots-Clés:

  • Fonctionnalisation orthogonale
  • Azoles et alkylazoles
  • Activation C(sp2)-H et C(sp3)-H
  • Catalyse au palladium
  • Chimie supramoléculaire

Membres : Pr L. Bischoff,  Dr C. Baudequin, Pr C. Hoarau

Les prohétérocycles aromatiques à cœur N-acylamidine sont une classe de molécules fondamentales qui comporte des biomolécules telles que les purines et des produits naturels fluorescents dont le plus célèbre est la GFP (Green Fluorescent Protein). Pour faire face au déficit de techniques de post-fonctionnalisation, nous avons développé la fonctionnalisation C-H pallado-catalysée des systèmes N-acylamidines d’imidazolones et de pyrimidinones.  Un accès complémentaire aux imidazolones C2-substituées est également étudié par génération d’isonitriles engagés dans une séquence pallado-catalysée de fermeture / arylation simultanées sans nécessité d’un groupe directeur. Les méthodologies sont appliquées à la synthèse de plateformes fluorogéniques multimodales évaluées en imagerie par fluorescence et TEP.

Mots-Clés:

  • Pro-hétérocycles à cœur N-acylamidine
  • Imidazolone et pyrimidinone
  • Fonctionnalisation C-H
  • Catalyse au palladium
  • Isonitrile

Axe 2 : Catalyse, Chiralité et Hétérocycles (CatCH)

 CatCH: Nos outils

Membres: Dr V. Levacher, Dr S. Oudeyer, Dr J.-F. Brière

La chiralité est un élément important de diversité permettant d’explorer l’espace chimique-3D de nouveaux candidats médicaments. En quête d’efficacité (économie de temps et d’atome), tout en explorant de nouvelles réactivités en synthèse organique, l’axe CatCH exploite différents outils de la catalyse organique 1) de type base de Brønsted en utilisant soit des amines tertiaires chirales, soit des sels d’ammoniums quaternaires chiraux (catalyse par transfert de phase -CTP- ou Pro-Bases silylées), et 2) de type base de Lewis (BL) grâce aux paires d’ions coopératifs chirales (X = BL) et de leurs versions intramoléculaires, les bétaïnes. 

Mots-Clés:

  • Synthèse asymétrique
  • Organocatalyse
  • Amines chirales
  • Paires d’ions chirales (catalyse coopérative et/ou par transfert de phase)
  • Dérivés du Quinquina
CatCH: Nos Plateformes et réalisations

Membres: Dr V. Levacher, Dr S. Oudeyer, Dr J.-F. Brière

La fonctionnalisation et la construction d’hétérocycles chiraux ou briques moléculaires d’intérêts est au cœur de nos préoccupations vers de la diversité moléculaire ; en particulier par l’élaboration de fragment-3D. L’exploration de nouvelles réactivités chimiques en méthodologie de synthèse et le développemant de plateformes utiles en chimie organique, nous amène à mettre en valeur la chimie des énolates et leur série vinylogue, de l’acide de Meldrum, des vinyl triazines et des isoxazolidinones α-substituées comme précurseurs inédits d’acide β2– et β2,2-aminés.

Mots-Clés:

  • Processus domino and multicomposés 
  • Méthodologie en synthèse hétérocyclique
  • Protonation énantiosélective
  • Acide de Meldrum
  • Triazine

Axe 3 : Molécules bioactives et catalyse organométallique

Glycochimie, composés diazoïques et catalyse organométallique

Membres : Pr T. Lecourt, Dr A. Joosten

Notre groupe s’intéresse à la conception et à la synthèse de molécules complexes pour la (glyco)biologie grâce à des développements fondamentaux dans le domaine de la catalyse organométallique.La chimie des métallocarbènes de Rh(II) concerne la quaternisation des sucres par insertion C-H, la synthèse de glycophosphomimétiques comme inhibiteurs potentiels des glycosyltransférases, et la décomposition sélective des diazoesters selon la nature de leurs substituants. Une hydroalumination catalysée par le Zr(IV) des carbonyles, sans précédent dans le domaine de la catalyse organométallique, est également utilisée pour effectuer des déprotections régio- et chimiosélectives de substrats complexes. Enfin, de nouvelles cascades réactionnelles impliquant des composés diazo et des oxocarbéniums donnent accès à des hétérocycles polyfonctionnels.

Mots-Clés:

  • Glycochimie
  • Composés diazoïques
  • Catalyse organométallique (Rh, Zr)
  • Chimie organométallique (Al)
Conception d’inhibiteurs de kinases par extension par fragments d’hétérocycles.

Membres : Dr C. Fruit ; Pr T. Besson

Notre groupe s’interesse à la mise au point de méthodologies applicables à la préparation de molécules à squelette original qui servent de plateformes moléculaires, précurseurs de structures hétérocycliques originales comme les thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. Nous mettons au point des méthodes de CH-arylation sélectives et séquentielles. pour constituer des collections de dérivés fonctionnalisés, arylés ou alkylés sur les positions « clés » des noyaux étudiés. Les chimiothèques sont ensuites évaluées par nos partenaires biologistes pour identifier des molécules hits, ligands spécifiques de kinases impliquées dans les cancers, les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer MA, le syndrome de Down (trisomie 21) et le diabète. La kinase DYRK1A est une de nos principales cibles.

Mots-Clés:

  • Chimie du Sel d’Appel
  • Chimie-assistée par microondes
  • Hétérocycles riches en N et S
  • Fonctionnalisation CH
  • Réactifs biosourcés
Nouveaux outils moléculaires bio-inspirés pour cibler le Système Nerveux Central (SNC)

Membres : Dr V. Levacher, Dr C. Papamicaël 

Aucune stratégie efficace n’a encore été identifiée pour solutionner le problème du passage d’une substance neuroactive à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; problématique considérée aujourd’hui par l’industrie pharmaceutique comme l’un des principaux verrous dans le développement de médicaments du système nerveux central (SNC) et dans la compréhension de ses pathologies. Pour cibler le SNC, l’équipe développe depuis plusieurs années une approche biomimétique basée sur les propriétés des coenzymes d’oxydoréduction. 

Mots-Clés:

  • Système de délivrance chimique & Approche bioprécurseur
  • Outils d’imagerie cérébrale (TEP)
  • Alzheimer & Oncologie
  • Démarche de transfert de technologies (partenariat VFP-Therapies)

Publications scientifiques

Retrouver l’ensemble des publications de l’équipe Hétérocycles (Equipe 5) dans la collection COBRA du portail HAL.

Liste des publications de l’équipe Hétérocycles

Financements

Liste des principaux financement de l’équipe Hétérocycles (Equipe 5) :

  • ANR JCJC, ANR-19-CE07-0011-01, Expedient Synthesis of 3-Amino-3-deoxyglycals and Derivatives via Redox Relay Strategy (AWACOS), 01/2020-07/2024, porteur : Dr. Antoine Joosten.
  • ANR PRCE, Organocatalytic Meldrum’s acid Chemistry (OMaChem), 2016-2021, porteur : Dr J.-F. Brière, Partenaire : Société NovAliX.
  • CIFRE Hermès International, Evaluation des propriétés tannantes de molécules naturelles et de leurs dérivés hémisynthétiques 12/2019-12/2022, porteur : Pr T. Lecourt et Dr A. Le Foll, partenaire : Dr S. Marcotte.
  • LabEx SynOrg, OrganoCatalytic transformations of Triazines (OrgCaTz), 2021-2024, porteur : Dr J.-F. Brière, Partenaire : Pr F. Suzenet (ICOA, Orléans).
  • RIN Emergence, Synthèse Orienté vers la Diversité d’Inhibiteurs Potentiels du Transporteur de Glucose SGLT2 pour le traitement du Diabète de Type 2 (DOS SpirInhib), 11/2020-04/2022, porteur : Pr T. Lecourt, partenaire : Pr T. Dore (New-York University).
  • RIN Emergence, Étude de nouveaux couplages oxydatifs d’hétéroaylaton C-H allylique (CoXHetC-HAll), 03/2021-09-2022, porteur : Dr. C. Schneider, Partenaire : Dr. S. Lakdhar.
  • RIN Emergence, Generation and reactivity studies of heteroarylcopper complexes as key intermediates for the synthesis of high valuable fluorinated targets (GRSHetCop), 2021-2022, porteur: Dr C. Fruit, partenaire : Pr S. Ogoshi.
  • RIN Templin, Développements de nouveaux procédés d’électrosynthèse en flux continu pour l’accès à des architectures moléculaires d’intérêts (EFLUX), 2020-2022, Porteur : Pr. P. Jubault, Dr S. Oudeyer, Dr M. Durandetti, partenaires : Pr A. Charette, Pr H. Lebel.
  • RIN 50, Labex SYNORG/Région, Ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation C-H d’hétérocycles à motif azoliques carbon(x)ylés par métallation catalytique déportée (Pd-MADE), 2020-2023, porteurs: Pr C. Hoarau et Dr C. Baudequin, partenaires : Pr J. Rouden et Dr J. Baudoux.
  • RIN 50, Labex SYNORG/Région, Ouverture de l’espace chimique de fonctionnalisation C-H d’hétérocycles à motif azoliques carbon(x)ylés par métallation catalytique déportée (Pd-MADE), 2020-2023, porteurs: Pr C. Hoarau et Dr C. Baudequin, partenaires : Pr J. Rouden et Dr J. Baudoux.
  • RIN 100 région, New develoments in 1,6-conjugate additions (CatS-1,6), 2019-2022, porteurs : Dr J.-F. Brière et Dr S. Oudeyer, Partenaire : Dr S. Perrio (LCMT, Caen).
  • Resources propres, Design of inhibitors targeting cholinesterases (AChE/BuChE) or kinases(Dyrk-1a, Clk-1)), 2021-2022, Porteur : Dr V. Levacher et Dr C. Papamicael.

Liste complète des financements en cours dans l’équipe Hétérocycles (Equipe 5)

Actualités

Hétérocycles

Publication dans The Journal of Clinical Investigation (IF=11.864)

Félicitations à Alexandra Pachéco-Bénichou, Corinne Fruit et Thierry Besson de l'équipe Hétérocycles (COBRA) pour leur participation à un article publié avec l'équipe du Prof John D Crispino (Department of Biochemistry and Molecular Genetics, Northwestern University Feinberg School of Medicine à Chicago, USA) intitulé « DYRK1A regulates B cell acute lymphoblastic leukemia through phosphorylation of FOXO1 and STAT3» et publié dans The Journal of Clinical Investigation 2021 (J Clin Invest IF 11 864) (doi: 10 1172/JCI135937), un journal du top 3 dans la catégorie "Medicine, Research & Experimental" Cette publication résulte d'une collaboration initiée il y a dix ans avec John Crispino et fait suite à des travaux publiés avec la même équipe dans The Journal of Experimental Medicine en 2015

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Hétérocycles

Publication dans J. Org. Chem.

Félicitations à Corinne Fruit de l'équipe Hétérocycles (COBRA) pour son article en collaboration avec l'équipe de Sensuke Ogoshi de l'université d'Osaka (Japon), intitulé « Synthesis of Fluoroalkyl Sulfides via Additive-Free Hydrothiolation and Sequential Functionalization Reactions» et publié dans J Org Chem 2021 (https://doi org/10 1021/acs joc 1c00361) Cette publication résulte des deux premiers séjours de Corinne Fruit en tant que chercheur invité à l'université d'Osaka, dans le cadre d'un programme intitulé "Osaka University’s International Joint Research Promotion" (Financement obtenu de 53 k€/an sur 3 ans)

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Hétérocycles

Publication dans Angew. Chem. Int. Ed.

Félicitations à Jean-François Brière, Sylvain Oudeyer et Thomas Martzel de l'équipe Hétérocycles (COBRA) pour leur article en collaboration avec l'équipe de Giang Vo-Thanh (ICMMO, université Paris-Saclay) sur « Alkylidene Meldrum’s Acids as Novel Platforms for the Vinylogous Synthesis of Dihydropyranones » publié dans Angew Chem Int Ed 2021 (DOI: 10 1002/anie 202014489) Cette publication résulte d'une collaboration inter-LABEX SynOrg et Charmmmat

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Hétérocycles

ECHC 2021 - Virtual Edition (26-28 Avril 2021)

Le congrès ECHC (European Colloquium on Heterocyclic Chemistry) est un congrès traitant de tous les aspect de la chimie hétérocyclique auquel participent des conférenciers internationaux de renom issue des milieus académique et industriel Le but de ce congrès est de présenter de nouveaux résultats et de stimuler les interaction entre le monde académique et l'industrie Les trois domaines suivants seront couverts: Méthodologie ode synthèse & CatalyseBio-chimie & Chimie médicinaleSciences des matériaux Depuis sa fondation en 1962, 28 congrès ECHC on été organisés partout en Europe Le programme scientifique comportera 12 conférences plènières, 10 conférences invitées et de nombreuses communications orales sélectionnées parmi les abstracts qui auront été soumis ainsi que des posters Pour plus d'informations, voir : https://www echc2021 org

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Membres

Christine BAUDEQUIN

Maître de conférences, Université Rouen Normandie

Thierry BESSON

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Laurent BISCHOFF

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Jean-Francois BRIERE

Directeur de recherche, CNRS

Corinne FRUIT

Maître de conférences (HDR), Université Rouen Normandie

Christophe HOARAU

Professeur des universités, INSA Rouen Normandie

Antoine JOOSTEN

Maître de conférences, INSA Rouen Normandie

Alexandra LE FOLL

Responsable opérationnelle C2I OrgA

Thomas LECOURT

Professeur des universités, INSA Rouen Normandie

Vincent LEVACHER

Directeur de recherche, CNRS

Sylvain OUDEYER

Maître de conférences (HDR), Université Rouen Normandie

Cyril PAPAMICAEL

Maître de conférences (HDR), INSA Rouen Normandie

Yvan RAMONDENC

Professeur des universités, Université Rouen Normandie

Cédric SCHNEIDER

Maître de conférences, Université Rouen Normandie